Do ảnh hưởng của đại dịch COVID-19, Manchester United không có chuyến du đấu nước ngoài nào trước mùa giải 2021–22. Thay vào đó đội bóng sẽ thi đấu các trận giao hữu ở Anh, khởi đầu chiến dịch bằng trận đấu trên sân khác với Derby County vào ngày 18 tháng 7 năm 2021.[2] Tahith Chong, cầu thử gia nhập Birmingham City dưới dạng cho mượn đã ghi bàn thắng đầu tiên ở phút thứ 18. Anh đã rời sân ở hiệp một và vào sân thay người là Facundo Pellistri, người đã ghi thêm một bàn thắng cho đội bóng. Colin Kazim-Richards đã ghi bàn gỡ hòa cho Derby, nhưng kết quả chung cuộc United thắng 2–1.[3] Trận đấu tiếp theo Quỷ đỏ gặp Queens Park Rangers vào ngày 24 tháng 7.[2] Jesse Lingard mở tỷ số ở ngay phút thứ 3, nhưng chỉ 4 phút sau Charlie Austin đã đưa tỷ số về vạch xuất phát. QPR sau đó đã ghi liên tiếp 3 bàn giúp họ dẫn trước với tỷ số 4–1. Anthony Elanga đã ghi một bàn cho Quỷ đỏ ở phút thứ 73, nhưng không thể giúp đội bóng tránh khỏi thất bại.[4]

Vào ngày 28 tháng 7, United trở lại Old Trafford gặp Brentford.[2] Elanga mở tỷ số ở phút thứ 12, nhưng Shandon Baptiste đã gỡ hòa chỉ 8 phút sau đó. Andreas Pereira sau đó đưa United vượt lên dẫn trước với một cú vô lê từ cự ly 25 mét; Tuy nhiên, Bryan Mbeumo đã gỡ hòa cho Brentford, khi trận đấu chỉ còn 12 phút, đội khách ra về với tỷ số hòa.[5] Quỷ đỏ dự kiến chơi một trận sân khách với Preston North End vào ngày 31 tháng 7,[6] nhưng trận đấu sau đó đã bị hủy do một số xét nghiệm nghi ngờ dương tính với COVID-19 của đội bóng Manchester United.[7] Trận đấu cuối cùng đội bóng chơi trên sân nhà gặp Everton vào 7 tháng 8;[2] United đã dẫn trước 3–0 trong hiệp một nhờ công của Mason Greenwood, Harry Maguire và Bruno Fernandes, trước khi Diogo Dalot ghi bàn thắng cuối cùng ở hiệp hai.[8]